La metamorfosis de una célula pone en jaque a la diabetes

Nadia Luna (Agencia CTyS) - Dolly es recordada por muchos como la primera oveja clonada. Sin embargo, para 1996, los científicos ya venían clonando ovejas desde hacia más de una década. El verdadero hito científico del famoso animalito fue demostrar que se podía clonar un mamífero a partir de una célula adulta, en lugar de una embrionaria. La fórmula hasta parece sencilla: el núcleo de la célula se deposita en un óvulo receptor, al que previamente se le saca el suyo. Y listo. El óvulo se encarga de reprogramarlo. Pero, ¿cómo lo hace?

La respuesta llegó diez años después, de la mano del investigador japonés Shinya Yamanaka, que explicó de qué manera una célula adulta podía viajar atrás en el tiempo (desdiferenciarse) y volver a ser embrionaria. En 2006, en ratones; al año siguiente, en humanos. Estos logros le valieron el Premio Nobel de Medicina de 2012 y el reconocimiento de “padre de las iPS” o células madre pluripotentes inducidas, capaces de transformarse en cualquier célula del organismo.

Un equipo de científicos del Hospital Italiano de Buenos Aires quiere ir más allá: se propone demostrar (y ya lo hizo in vitro y en un modelo animal) que una célula adulta puede convertirse en otra aplicando agentes químicos, sin necesidad de pasar por un estado embrionario. “La transformación directa de una célula adulta a otra involucra menos pasos genéticos y más pasos bioquímicos, lo que evitaría una mayor cantidad de errores genéticos que pueden, incluso, llevar al cáncer”, explica a la Agencia CTyS el Dr. Pablo Argibay, investigador del CONICET integrante del equipo.

Así, el método utilizado por Yamanaka, que transforma una célula adulta en una embrionaria, y luego a ésta en una célula adulta diferente, es equivalente a demoler un edificio para construir otro. En cambio, la propuesta de los investigadores argentinos permite modificar una parte concreta de la célula, algo así como remodelar solo un piso del edificio, dejando el resto intacto. Por eso, la manipulación de la célula y el riesgo de la aparición de tumores es mucho menor.

La enfermedad elegida para probar el método fue la diabetes tipo 1, debido a que afecta a un solo tipo de células, las beta, y a que el grupo trabaja en terapias intensivas para la diabetes desde hace más de 20 años. “Nosotros hemos hecho el primer transplante de páncreas en la Argentina”, se enorgullece Argibay. Esta vez, el objetivo fue obtener células productoras de insulina a partir de fibroblastos (células de la piel) de pacientes diabéticos.

La finalidad de este desafío es doble. Por un lado, permite armar una plataforma de células de pacientes diabéticos para probar drogas (drug screening) en busca de una terapia o cura. “No se puede tomar un pedacito del páncreas de un diabético. En cambio, tomar las células de la piel y transformarlas en células tipo beta pancreáticas en el laboratorio no implica un daño. Además, al ser sus propias células, las drogas actúan de una manera muy similar a la que actuarían en su cuerpo”, asegura el Dr. Federico Pereyra-Bonnet, biólogo integrante del grupo.

Si bien los científicos se abocaron a la diabetes, el método puede utilizarse también para otras afecciones. “Estas células nos permiten atrapar la enfermedad en una caja de Petri”, enfatiza el investigador, en referencia al recipiente que usan los científicos para experimentar en el laboratorio. “Se pueden observar miles de drogas en una semana, con un costo bajísimo”.

Por otro lado, la meta a largo plazo es desarrollar una terapia celular para diabéticos insulino-dependientes. Para eso, los científicos obtuvieron los fibroblastos de dos pacientes con diabetes y un donante sano, y los transformaron en células tipo pancreáticas. Luego, las transfirieron a 40 ratones diabetizados e inmunosuprimidos, de manera que no rechacen las células humanas.

“Lo publicado el mes pasado en la revista Plos One incluye esta fase en modelo animal. Los resultados obtenidos fueron muy alentadores ya que en los ratones trasplantados hallamos insulina humana en sangre y pudieron revertir algunos síntomas de la Diabetes como los picos de glucemia y la pérdida de peso.”, indica Pereyra-Bonnet.

El equipo se completa con María Laura Gimeno, Nelson Rueda, Marcelo Ielpi, Johana Cardozo, Mónica Loresi, Carla Giménez, Marta Balzarretti, Patricia Fainstein-Day, León Litwak. Esta investigación además les mereció el Gran Premio Innovar, otorgado por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva de la Nación; y la Medalla de Oro de la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI) de Ginebra, Suiza. Y actualmente está en proceso de patentamiento que sería la primera patente nacional en su clase.

Ser o no ser páncreas

Para explicar el proceso de conversión de una célula adulta a otra, Pereyra-Bonnet comienza con una reflexión elocuente. “Si todas las células de nuestro cuerpo tienen el mismo núcleo, el mismo ADN, ¿por qué algunas son cardíacas; otras, neuronas; otras, piel…?”, se cuestiona, para enseguida revelar con la simpleza de quien indica que dos más dos son cuatro: “Porque en el corazón están prendidos los genes que dicen ‘soy célula cardíaca’ y están apagados los restantes. En la piel, están despiertos los que dicen ‘soy piel’, y apagados el resto”, ejemplifica.

La regulación más común es la metilación. Los grupos metilo, moléculas compuestas por un carbono y tres hidrógenos (CH3), son silenciadores genéticos. Su función es evitar que los genes se expresen. “Para transformar una célula de la piel en una célula del páncreas, hay que metilar los genes que dicen ‘soy piel’ y desmetilar los que dicen ‘soy páncreas’. Haciendo un reduccionismo extremo a la realidad, es tan sencillo como eso”, asevera el biólogo.

Claro que puede ser simple entenderlo, pero lograrlo no es tan fácil. El organismo está fuertemente regulado. “Si no fuera así, de repente te saldría un ojo en la mano, o quizás desaparecería tu hígado…”, plantea el científico. “A pesar de eso, Dolly demostró que se puede revertir el proceso de metilación y Yamanaka mostró cómo se hace. Ahora, nosotros estamos intentando lograrlo mediante la aplicación de drogas químicas que remuevan los grupos metilo del gen que produce insulina”.

La conversión se realiza en una placa de Petri, donde se deposita el fibroblasto junto con las drogas necesarias para que se transforme. Para obtener una célula beta, se deben agregar las mismas sustancias que están presentes en el embrión durante la formación del páncreas. Así, el equipo fue probando distintas drogas y dosis, y las elegidas fueron alrededor de 20. Una de ellas, por ejemplo, es la exendin-4, que desmetila el factor de transcripción Pdx1, cuya función es activar insulina.

Con respecto a la utilidad de esta posible terapia para pacientes con diabetes tipo 2, Argibay señala: “se aplicaría sólo en los casos en los cuales los fármacos que estimulan la producción de insulina ya no funcionan, es decir, que la persona necesite insulina para sobrevivir. En los casos iniciales no, porque la diabetes tipo 2 no empieza por un problema de déficit de insulina sino por una resistencia a la misma. Entonces esas células, de todas maneras, poco a poco se agotarían de producir insulina”.

El investigador se muestra positivo por los resultados obtenidos hasta el momento. “El trabajo abre esperanzas para un futuro autotrasplante en pacientes. Pero en estos nuevos procedimientos hay que avanzar con cautela evaluando meticulosamente los posibles efectos adversos. Solo la investigación seria podrá desembarcar a la clínica estos tratamiesntos celulares. Así que todavía hay un camino largo para mostrar la seguridad y la eficacia de este tratamiento para controlar la diabetes definitivamente”, advierte.

Pero los científicos saben que el drug screening ya les permite testear distintas drogas en busca de una posible cura. Saben que, siempre que lo dispongan, podrán atrapar la diabetes en una caja de Petri.