El talón de Aquiles de las superbacterias

Carolina Vespasiano (Agencia CTyS-UNLaM) – La Organización Mundial de la Salud prendió la alarma: para 2050, se prevé que la mayor causa de muerte a nivel mundial sean las bacterias multirresistentes: microorganismos capaces de degradar a distintos tipos de antibióticos, con diversos blancos de acción.

Un equipo del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR-CONICET), dirigido por el Dr. Alejandro Vila, se hizo eco de este desafío contrarreloj y se propuso estudiar los mecanismos de resistencia a los carbapenemes, la clase de antibióticos β-lactámicos que actualmente se usa como último recurso para el tratamiento de infecciones causadas por “superbacterias”. ¿La misión? Desarrollar compuestos más eficaces frente a distintas especies bacterianas.

El problema es que algunas “superbacterias” ya han adquirido resistencia a los carbapenemes. Las bacterias resistentes a compuestos β-lactámicos producen una proteína, la beta-lactamasa, que destruye el antibiótico, degradándolo.

Dentro de estas proteínas hay distintas clases de enzimas, entre ellas, las metalo-beta-lactamasas (MBLs), capaces de destruir a los carbapenemes y para las que todavía no existen inhibidores que se puedan usar clínicamente.

Como las MBLs tienen muchas variantes, se creía que un único compuesto no podría bloquearlas a todas. Luego de ocho años de estudio, los investigadores encontraron la clave: descubrieron que todas poseen un mismo mecanismo químico, un idéntico “modus operandi”, para degradar al antibiótico.

“Con este hallazgo creemos que, si un paciente se infecta con una bacteria que contiene estas enzimas, no se necesitaría determinar a priori con cuáles de ellas cuenta: una única combinación de antibiótico inhibidor podría tratar a todas”, explica la Doctora Leticia Llarrull, co-directora del equipo, a Agencia CTyS-UNLaM.

El estudio
Los investigadores se valieron de una combinación de técnicas de biotecnología, bioquímica, química computacional y biofísica para observar cómo es la reacción química que se produce cuando el antibiótico se enfrenta con la proteína MBL y es procesado por ella. “Lo que identificamos es un punto intermedio, en el interior de la proteína, entre que el antibiótico está en su forma intacta y pasa a estar en su forma hidrolizada (destruida)”, precisa la experta.

Para detectar ese intermediario, mezclaron el antibiótico con la enzima en solo dos milisegundos, a temperaturas muy bajas para desacelerar la reacción e irradiaron la mezcla con luz visible y con rayos X para observar lo que ocurría dentro de la proteína.

Este conocimiento de cómo es el mecanismo químico empleado por las MBLs para destruir a los carbapenemes es el punto de partida para diseñar racionalmente compuestos que puedan bloquear la acción de estas enzimas. El objetivo es atacar específicamente los mecanismos de reacción de estas enzimas, volviendo a las superbacterias nuevamente susceptibles a carbapenemes.

De hecho, el grupo ya está trabajando, en conjunto con investigadores de Uruguay, Estados Unidos e Inglaterra, en el mejoramiento de una primera familia de compuestos inhibidores de estas enzimas, de potencia moderada, mediante modificaciones químicas, para volverlos más potentes y poder así en un futuro, si se prueba su eficacia y seguridad, reducir las dosis necesarias para tratar las infecciones.

Una batalla colectiva
Según Llarrull, reducir los riesgos por las superbacterias no solo depende de la investigación y de la industria farmacéutica.La revisión de las prácticas de sanidad en los hospitales, el desarrollo y empleo de técnicas rápidas de identificación de bacterias y del tipo de resistencia, y la prescripción correcta de tratamientos con antibióticos, así como la toma del antibiótico completando el tiempo indicado (aun cuando los síntomas hayan desaparecido), son factores clave para evitar la proliferación de resistencias.

“Es necesario buscar métodos de diagnóstico más eficaces para detectar rápidamente con qué bacteria se está enfrentando cada paciente”, sostiene y explica que, cuando no se realiza un antibiograma antes de suministrar un antibiótico y se indica un antibiótico de amplio espectro para una infección que se puede tratar con compuestos más antiguos, como la penicilina, se corre el riesgo de que, en ese paciente, otras bacterias puedan adquirir resistencia a la droga más potente, que debería reservarse como último recurso.

La experta resaltó la importancia de fomentar inversiones en este tipo de investigaciones porque es una problemática grave que compromete el futuro y requiere de prontas respuestas. En este caso, nuevos fármacos más especializados.

El equipo se completa con la Dra. María Natalia Lisa, la Lic. Antonela Palacios, Mariano González (quienes desarrollaron su trabajo de tesis doctoral en el IBR), Diego Moreno (Instituto de Química de Rosario, IQUIR), en colaboración con científicos de Estados Unidos y Reino Unido.