Describen nuevos mecanismos moleculares de un grupo de fármacos antidepresivos

Nicolás Camargo Lescano (Agencia CTyS-UNLaM)- La maquinaria celular, diminuta en cuanto a tamaño, esconde un complejísimo entramado de reacciones, procesos y respuestas que tiene consecuencias en todo el organismo. Sucede, por ejemplo, con el estrés: ante situaciones de alerta, se libera una hormona llamada glucocorticoide que “prepara” al cuerpo para responder al peligro.

Ahora bien, ¿qué pasa con estos procesos de estrés a nivel molecular y celular? Un grupo de investigación del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA- CONICET Partner de Max Planck), que viene estudiando desde hace varios años las enfermedades asociadas al estrés, pudo describir, a partir de mecanismos moleculares, nuevos efectos de un grupo de antidepresivos.

El trabajo, publicado en la revista Molecular Psychiatry del grupo Nature, tiene como primeras autoras a la becaria post-doctoral Ludmila Budziñski y a la estudiante de doctorado Clara Sokn. Los resultados, a largo plazo, podrían servir de base para el desarrollo de terapias más personalizadas y fármacos con menos efectos colaterales, estiman los investigadores.

“En situaciones de estrés, la hormona glucocorticoide se debe unir a su receptor, para poder cumplir sus funciones biológicas y que el cuerpo responda. Una vez que pasa la situación de peligro, el mismo sistema dispara un mecanismo para volver a un ‘estado de equilibrio’ o de homeostasis, porque estar en situación de respuesta al estrés de forma constante sería un gasto energético enorme”, detalla a la Agencia CTyS-UNLaM Ana Liberman, investigadora adjunta del CONICET y líder del grupo junto al doctor Eduardo Arzt.

El problema, en algunos pacientes, es que esa “vuelta a la normalidad” no se puede llevar a cabo, causando un desequilibrio en el organismo y favoreciendo la aparición de un montón de patologías del sistema nervioso central, tumores, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas, entre otras.

La clave en todo este proceso es una proteína llamada FKBP51, que actúa regulando negativamente al receptor de glucocorticoides. En los pacientes con depresión, esta proteína bloquea excesivamente al receptor, por lo que los glucocorticoides no pueden ejercer sus funciones para responder de manera adecuada al estrés. “En otras palabras, los pacientes con estrés crónico tienen aumentada la actividad de la proteína FKBP51, por lo que la hormona glucocorticoide funciona menos”, detalla Liberman, última autora del paper junto a Arzt.

Ahora bien, las proteínas tienen una enorme multiplicidad de funciones, como si se tratara de “tareas” a hacer dentro del organismo. Ya en un trabajo anterior, el grupo de investigación había podido demostrar que, para poder bloquear al receptor de la hormona del estrés, a la proteína FKBP51 se le debía “pegar” una pequeña molécula llamada SUMO.

“Con ese trabajo de base, lo que nos planteamos fue si lo que hacían este grupo de antidepresivos en particular, llamados tricíclicos, era de alguna forma ‘bloquear al bloqueador’: si se inhibe o bloquea la unión de esa pequeña molécula llamada SUMO, entonces la proteína que estudiamos no bloquea al receptor de glucocorticoides, y esta hormona recupera su actividad. Lo que lleva, a su vez, a que los glucocorticoides permitan que el organismo reaccione ante el estrés”, describe Liberman.

Para la investigadora, es clave resaltar que, en el caso de estos antidepresivos, se está modulando apenas una de las funciones de la proteína FKBP51. “No se trata de encontrar el fármaco que anule o inhiba, por completo, todas las actividades biológicas de la proteína, porque eso podría ser muy perjudicial”, aclara.

La investigadora también destaca que los escenarios de depresión son totalmente multifactoriales, por lo que este tipo de descubrimientos podría, a largo plazo, derivar en terapias personalizadas. “Cada trastorno psiquiátrico tiene distintos componentes y contextos. No cualquier droga antidepresiva es para cualquier paciente”, apunta.

Una colaboración de larga data

Para Eduardo Arzt, director del IBioBA -único instituto de investigación asociado a la Sociedad Max Planck de Alemania en Latinoamérica- en el desarrollo de este trabajo fue clave la colaboración con el Instituto Max Planck de Psiquiatría de Munich, Alemania.

“Ludmila Budziñski, una de las primeras autoras, viajó dos veces a este instituto, en una ocasión gracias a la beca otorgada por la Fundación Bunge y Born, para realizar experimentos y medir el efecto de los antidepresivos en muestras de ratones. El trabajo es la continuación de una larga colaboración histórica con este instituto”, remarca Arzt, que, además, es Miembro Científico Externo de dicha entidad alemana.

En relación al contexto de pandemia, con situaciones de estrés a nivel global y las posibles implicancias a mediano y largo plazo, Arzt destaca los aportes del trabajo recientemente publicado.

“Son hallazgos sumamente relevantes. Venimos trabajando desde hace muchos años en cómo se desencadena el estrés a nivel molecular. Hemos descripto muchos de los mecanismos de los glucocorticoides como antiinflamatorios y también nos focalizamos en cómo actúan, a nivel endógeno, como reguladores centrales, para mantener la homeostasis. Entender cómo distintos tipos de drogas actúan sobre ellos es fundamental”, concluye.