Revelan funciones clave en la resistencia del cáncer de mama

Carolina Vespasiano (Agencia CTyS-UNLaM) – Un estudio realizado en la Universidad Nacional de San Martín ha descubierto cómo funcionan las proteínas clave en la proliferación de un tipo cáncer de mama, y cómo interaccionan con el entorno de la célula.

El hallazgo, publicado en la revista “Journal of Cell Biology”, cuestiona un paradigma largamente asentado sobre la biología de estos tumores sensibles a la hormona estrógeno –que alcanzan al 75 por ciento de los casos de cáncer mamario- y permite pensar en alternativas terapéuticas más eficaces que las utilizadas actualmente.

La clave fue descubrir cómo una proteína del entorno celular –la fibronectina- modifica el comportamiento de las moléculas que transportan el estrógeno en la célula, haciendo que activen permanentemente a los genes encargados de la proliferación celular. Con este avance, aseguran que se podría cortar el crecimiento del tumor si se logra bloquear el contacto con la fibronectina.

“Encontramos que, cuando las células están en presencia de fibronectina, el receptor de estrógeno no se regula y se vuelve más activo, es decir, que se pega a sus genes blanco y los expresa más de lo normal”, explica la Doctora Marina Simian, directora del proyecto, en diálogo con Agencia CTyS-UNLaM.

El origen del caos
Una glándula mamaria normal tiene una forma ordenada y armónica. En ella, el tejido epitelial se encarga de generar estructuras tubulares por las que se conduce la leche al pezón. Cuando se produce un tumor de mama, las células que se diferenciaban para producir leche comienzan a proliferar y rellenar esos tubos, generando una masa amorfa.

En el entorno extracelular ocurre lo mismo. La matriz pierde su forma, aumenta su tamaño y comienza a meterse entre las células del tejido epitelial. Cuando ese contacto se produce, la fibronectina comienza a intervenir en la autorregulación de los receptores de estrógeno, haciendo que las terapias hormonales pierdan efecto.

Los científicos descubrieron que la fibronectina influye al unirse a su receptor, la beta 1 integrina, que interactúa físicamente con el receptor de estrógeno en la superficie de la célula, y define, casi como si de un chofer se tratara, el camino que tomará el receptor de estrógeno en el interior de la célula. Según Simian, revelar este mecanismo “es algo inesperado” porque demuestra que el estrógeno ya es vehiculizado en la superficie de la célula y no desde adentro, como se creía anteriormente.

Las rutas del estrógeno
La regulación del receptor estrógeno es esencial en estos tumores, ya que crecen a expensas de la hormona que los estimula. Los receptores de estrógeno son las proteínas encargadas de conducir al estrógeno hasta el núcleo de la célula para activar determinados genes. En condiciones normales, estas proteínas tienen dos caminos posibles: uno al núcleo y otro al lisosoma, el “basurero” de las células donde se descarta lo que no se utiliza.

Si la célula está en presencia de fibronectina, el receptor de estrógeno viajará junto con la beta 1 integrina desde la membrana de la célula, tomará solo el camino hacia el núcleo y evitará el camino hacia el lisosoma. El resultado es la activación permanente de los genes sensibles al estrógeno, y la acumulación incesante de receptores de estrógeno en la superficie de la célula.

“Este trabajo tiene relevancia clínica, porque demuestran que ante un entorno plagado de fibronectina la actividad de los estrógenos es alta, y también muestra que el receptor de estrógeno actúa de una manera diferente a la que se pensaba”, apunta Simian, jefa de Laboratorio de Nanomedicina del Instituto de Nanosistemas (INS) de la UNSAM e investigadora del CONICET.

Según la investigadora, el trabajo –que se desarrolló en el marco de la tesis de Doctorado de la investigadora Rocío Sangayo- es una seguidilla de revelaciones algo “descabelladas” que ponen en jaque el paradigma vigente y abren la puerta a posibles soluciones para mejorar las terapias hormonales e impedir, así, la reaparición del cáncer.

“Tendríamos que empezar a pensar en alternativas terapéuticas que no solo tengan como blanco al receptor de estrógeno sino al entorno celular. Este trabajo demuestra claramente que si uno pudiera interrumpir la interacción de la célula con la fibronectina, evitaríamos este loop positivo que fomenta el crecimiento tumoral”, concluye.

El equipo se completa con los investigadores AndrésToscani, Matthew Rubashkin, Kate Thi, Luciano Masullo, Ianina Violi, Jonathon Lakins, Alfredo Cáceres, William Hines, Federico Coluccio Leskow, Fernando Stefani, Dante Chialvo, Mina J. Bissell y Valerie M. Weaver.