Organoides 3D, una mínima expresión de lo humano

Carolina Vespasiano (Agencia CTyS-UNLaM) – A lo largo de la última década, investigadores de todo el mundo han superado, en sus laboratorios, lo que pudo alguna vez imaginarse desde la ciencia ficción. Han logrado crear, a una escala infinitamente menor y a partir de células humanas, estructuras similares a los órganos que desarrollan sus mismas funciones.

La pionera en este desarrollo fue la investigadora iraní Mina Bissell, de la Universidad de California, en Berkeley, que ya en la década del 80 logró demostrar que, en cultivos tridimensionales, unas células de glándula mamaria eran capaces de organizarse y sintetizar proteínas de la leche.

Estas técnicas fueron la base para que, en 2008, el genetista holandés Hans Clevers tomara células madre de intestino humano y las cultivara rodeadas de un biogel. Allí, para su sorpresa, las células comenzaron a formar una estructura idéntica a la del órgano del que procedían.

Los organoides, estos mini sistemas biológicos, traen varios beneficios potenciales. Uno de ellos es la mejora en las pruebas de laboratorio de tratamientos terapéuticos que, actualmente, requieren del uso de ratones.

Según la Food and Drug Administration (FDA), las drogas testeadas en roedores tienen escasa probabilidad de éxito: solo 1 de cada 10 medicamentos que ingresan en ensayos clínicos superan esta fase y logran comercializarse. Para la Investigadora Independiente de CONICET e integrante del Instituto de Nanosistemas de la UNSAM, Marina Simian, el fracaso en la aprobación de terapias para el cáncer es aún mayor.

“En el caso de las drogas oncológicas de todo lo que llega a fase 1, es decir, a ensayos clínicos, solo el cinco por ciento se va a usar. Estos niveles de fracaso sugieren que los modelos animales que estamos utilizando no son los mejores para estudiar lo que nos pasa a los humanos”, sostiene la investigadora, en diálogo con Agencia CTyS-UNLaM.

Alertado por la baja probabilidad de éxito que tiene el desarrollo de fármacos, el equipo de Simian optó por seguir la senda de su mentora, la Doctora Bissell, y desarrolló organoides 3D con tejido de células tumorales de cáncer de mama, en los que no solo profundiza su conocimiento de esta patología, sino que testea en ellos alternativas terapéuticas.

“Esto se ha logrado gracias a la maduración de tecnologías como la miniaturización y la microfluídica, que han permitido construir sistemas de células de un órgano de interés organizadas como lo están en el cuerpo humano, en un hábitat en el que pueden circular fluidos –nutrientes, sangre o incluso aire- tal como en su ambiente real”, explica la investigadora.

Contexto y arquitectura, las bases de Bissell
Durante una charla Ted celebrada en 2012, la bióloga iraní contó que, para conocer por qué y de qué manera se desarrollaban las células tumorales, hacía falta un poco más de información que la que proporcionaban las mismas células. La respuesta a estos interrogantes se hallaba, precisamente, fuera de ellas: en la matriz extracelular.

Bissell sospechaba que el contexto, el medioambiente en el que se encuentra la célula, condiciona su comportamiento. Para poner a prueba esta idea, intentó recrear una estructura de las glándulas mamarias encargada de la secreción de leche, a partir de células de ratonas preñadas.

Así fue que cultivó una porción de estas células, solo el tejido epitelial, y lo mantuvo en una caja de Petri por tres días: el resultado era una célula que no segregaba leche y cuyo núcleo no se asemejaba morfológicamente con la célula original. Bingo. En contextos diferentes, las células actúan diferente.

Al tiempo, Bissell repitió el experimento, pero incorporando en el cultivo la matriz que se encontraba alrededor de las células. Después de cuatro días, las células se habían reorganizado formando la estructura deseada, la cual respondió como lo hacen esas células mamarias, produciendo leche.

Con esa base, la experta pensó que se podría inducir a las células tumorales a comportarse como células normales, y fue así que, con gran asombro y pese al escepticismo de la comunidad científica, lo pudo lograr. La interdependencia, el flujo de información entre la célula y su ambiente, fue la premisa que renovó la manera de comprender el funcionamiento del cáncer de mama y que permitió, entre otras cuestiones, que hoy se pueda hablar de avances como los organoides.

Lo humano en un chip
La búsqueda de una alternativa a las evaluaciones en ratones ha llevado a la FDA a apoyar la producción de organoides por parte de empresas start up. Así, firmó un convenio con la empresa Emulate, que produce estos sistemas humanos bajo el nombre de Organs-on-chips.

Se trata de unas placas del tamaño de una pila hechas a base de polímeros flexibles y traslúcidos. Los mini órganos, que pueden ser de pulmón, riñón u otras vísceras humanas, se generan en ellas en pequeños tubos por los que corren diversos fluidos, ya sean nutrientes, sangre, antibióticos o cosméticos. En un contexto similar al del órgano original, las células reproducen sus funciones, tal como lo harían en el cuerpo.

La diferencia con los cultivos celulares tradicionales en cajas de petri, es que en estos las células no están adecuadamente organizadas en el espacio (están en dos dimensiones en lugar de tres), y por lo general tienen un solo tipo celular. En los organoides, en cambio, se combinan los distintos tipos celulares que conforman un órgano y se logra así que se comporten como lo haría un órgano en tiempo real.

Estos sistemas, impensados en tiempos de los primeros ensayos de Bissell, hoy abren posibilidades que aún no han sido exploradas, y despliegan nuevas preguntas en varios campos. Desarrollos que otrora bien podrían haber sido parte de la literatura de ficción, hoy guardan las claves de lo que mañana podrán ser terapias personalizadas o, cuanto menos, un descanso merecido a los ratones.

Fotos: gentileza INS-UNSAM